Archeologisch onderzoek heeft uitgewezen dat er in Sint-Niklaas reeds bewoningsactiviteit was
voor de Romeinse tijd. Vermoedelijk bestond er bij het begin van de christelijke tijdrekening
echter nog geen gestructureerde nederzetting. De vicus Pontrave (Waasmunster), gelegen aan de
Durme, vormde tijdens de Romeinse periode het economische centrum van het Waasland. Vanaf
het einde van de derde eeuw na Christus ging de Gallo-Romeinse beschaving teloor. Frankische
volksstammen vestigden zich in het Waasland. Vanuit het klooster van Waasmunster werd de
heidense bevolking, die leefde van landbouw en veeteelt, gaandeweg gekerstend door
rondreizende monniken.
Onder impuls van pastoor Daniël van Waasmunster richtte de Doornikse bisschop Gosuinus in 1217 een zelfstandige Sint-Nicolaasparochie op, onafhankelijk van Waasmunster. In een oorkonde, gericht aan gravin Johanna van Constantinopel, wees de bisschop erop dat de afstand tussen beide dorpen de geloofspraktijk hinderde. Om de levensvatbaarheid van de nieuwe parochie te garanderen drong hij er bij de gravin op aan gronden ter beschikking te stellen voor het optrekken van een kerk en priesterverblijven. In 1219 schonk gravin Johanna effectief zes bunders "woestine" aan de Sint-Nicolaasparochie. Deze circa acht hectaren braakliggende grond lagen langs de huidige Ankerstraat: het waren de zogenaamde "papenakkers" of "priesteragie"-gronden. De toewijding van kerk en parochie aan de Heilige Nicolaas, patroon van de handelaars, duidde op het mercantiele karakter van de nederzetting. Tot 1558 stond de parochie onder de supervisie van de bisschop van Doornik, daarna kwam zij onder het gezag van de Gentse bisschop. Samen met de abdijen van Boudelo (Sinaai), Roosenberg (Waasmunster) en Nieuwenbos (Sint-Gillis) traden de bisschoppen op als tiendenheffers.
De machtspolitiek van de graven van Vlaanderen, die van oudsher op gespannen voet leefden met de heren van Beveren, zorgde voor een versnelde ontwikkeling van Sint-Niklaas. De spoedige uitbouw van een vrije, handelsgerichte en goed georganiseerde gemeenschap in het hart van het Waasland was voor hen van primordiaal belang in hun concurrentiestrijd met de feodale landadel. In 1241 kreeg Sint-Niklaas het statuut van administratief centrum van de regio door de uitvaardiging van de Keure van het Land van Waas. Door deze wettekst werden alle grafelijke domeinen van de streek onder het beheer gesteld van het hoofdcollege, dat zou zetelen te Sint-Niklaas. Het hoofdcollege bestond uit zeven voor het leven benoemde schepenen en werd bijeengeroepen en voorgezeten door de baljuw, die de rechtstreekse vertegenwoordiger was van de graaf. De Keure stipuleerde dat het college recht moest spreken als beroepshof voor de Wase dorpsvierscharen.
De bijzondere band tussen de graven van Vlaanderen en de Sint-Nicolaasparochie werd in 1248
definitief bezegeld door een nieuwe schenking van zes bunders grond ten westen van de kerk.
Margareta van Constantinopel stond het terrein af onder de voorwaarde dat het voor altijd
onverdeeld en onbebouwd zou blijven. Het zou moeten dienst doen "ad communem usum
omnium", met andere woorden voor het algemeen welzijn. De schenkingsakte van 1248 ligt aan
de basis van de uitzonderlijke omvang van het Sint-Niklase marktplein, dat met 3, 19 hectaren het
grootste van het land is.
Door de bloei van de vlasteelt en de wolproductie en door de gunstige geografische ligging op het
kruispunt van belangrijke verbindingswegen tussen Zeeland en Brabant enerzijds en Antwerpen,
Brugge en Gent anderzijds groeide Sint-Niklaas langzamerhand uit tot het voornaamste
handelscentrum van het Waasland. Pas in 1513 kreeg de parochie de officiële toestemming
vanwege de Habsburgse keizer Maximiliaan om "sdonderdaghs voor den noenen" een wekelijkse
markt te houden. De bestaande decemberjaarmarkt rond de feestdag van de Heilige Nicolaas werd
door hetzelfde keizerlijk octrooi bevestigd. In 1578 werd Sint-Niklaas begunstigd met een tweede
jaarmarkt, die tot 1820 gehouden werd in de eerste week van september. Vanaf 1821 werd de
zomerjaarmarkt verplaatst naar de eerste week van mei.
De nooit ommuurde of omwalde gemeente was een gemakkelijke buit voor de opeenvolgende
machthebbers en hun krijgsheren, die herhaald hun soldaten inkwartierden in de Sint-Niklase
herbergen of bij particulieren en die het plaatselijke bestuur belastten met allerhande opeisingen.
De bevolking werd tijdens de veertiende en vijftiende eeuw meegesleurd bij de Gentse rebellie
tegen de hertogen van Bourgondië en Habsburg. In 1381 werd het dorp platgebrand en
geplunderd. Tijdens de tweede reformatorische opstand van 1578-1584 werd de Sint-Nicolaaskerk
zwaar beschadigd door beeldenstormers.
De ingenieuze teeltrotatie, die in Sint-Niklaas en omstreken in de loop der eeuwen ontwikkeld
was, bezorgde het Waasland in de zeventiende eeuw internationale vermaardheid als de "tuin van
Vlaanderen". Rijke oogsten van vlas, graansoorten, aardappelen en rapen verstevigden de positie
van Sint-Niklaas als draaischijf voor de verhandeling van landbouwproducten. De verbouwingen
van het Landhuis (1610 en 1635) en het optrekken van de Cipierage en het Prochiehuis (1662-
1664) bevestigden de groeiende status van de gemeente. De maatschappelijke stabiliteit en de
demografische expansie op het einde van het Spaanse bewind begunstigde de vestiging van drie
kloostergemeenschappen in de buurt van het centrum: de oratorianen, de minderbroeders en de
zwartzusters. Zij legden zich toe op onderwijs, pastoraal werk, zieken- en armenzorg.
Op 25 mei 1690 werd Sint-Niklaas geteisterd door een rampzalige brand, die ontstaan was in een
jeneverstokerij in de Kalkstraat. Niet minder dan 565 huizen werden verwoest. Het dak en de toren
van de Sint-Nicolaaskerk werden in lichterlaaie gezet.
In de achttiende eeuw profiteerde Sint-Niklaas van de economische vooruitgang onder
Oostenrijkse voogdij. Het traditionele patroon van kleinschalige nijverheden zoals olieslagerijen,
garenspinnerijen, brouwerijen en artisanale steenbakkerijen werd doorbroken door de oprichting
van pre-industriële wolweverijen in de eerste helft van de eeuw. In 1764 begon de eerste
industriële katoenweverij te werken. Het was de start van een intensieve ontwikkeling van de
textielproductie, die Sint-Niklaas omstreeks 1830 transformeerde tot de voornaamste Oost-
Vlaamse industriestad na Gent.
De bezetting door de Franse republikeinen (1794-1815) betekende zowel het einde voor de
instellingen van het ancien regime als de invoering van een modern administratief apparaat.
Kloosterorden werden afgeschaft, kerken werden gesloten en hun bezittingen werden in beslag
genomen en verkocht. Eind 1798 vond de Boerenkrijg plaats, een kortstondige maar hevige revolte
van de plattelandsbevolking tegen de Fransen. In 1803 bracht consul Napoleon Bonaparte een
bezoek aan Sint-Niklaas, dat hij het jaar daarop tot stad bevorderde op grond van het
inwoneraantal (ca. 11.000).
Na de Belgische omwenteling kwam de Sint-Niklase economie in een diep dal terecht, onder meer
door het wegvallen van commerciële transacties met Nederland en zijn kolonies. De aansluiting
van de stad op het nationale spoorwegennet rond 1850 bracht een positieve kentering teweeg en
was de motor van een krachtige relance en een grootscheepse stadsuitbreiding. De textielbranche
schakelde met succes over op het vervaardigen van met wol gemengde stoffen, wollen
fantasieweefsels en later ook tapijten en breigoedartikelen. De inplanting van stations leidde tot
de realisatie van nieuwe woonwijken: de Stationswijk (1846-1904) en de Aerschotwijk (ca.1877).
De bouw van het neoclassistische stadhuis (1841-1844), de Onze-Lieve-Vrouwekerk (1841-1844)
en talrijke statige burgerhuizen op het westelijk gedeelte van het marktplein gaf allure aan het
nieuwe stadskwartier. Het stadhuis brandde in 1874 af en werd vervangen door een stijlvol
neogotisch gebouw met een belforttoren (1876-1878).
De verzorging van hulpbehoevenden en kansarmen werd vanaf het midden van de negentiende
eeuw grotendeels verricht door hospitalen en rusthuizen. Deze instellingen werden ingeplant in
een aantal op elkaar aansluitende straten, zoals de Lodewijk De Meesterstraat en de Sint-
Vincentiusstraat, wat het ontstaan van een specifieke wijk tot gevolg had.
De Eerste Wereldoorlog vertraagde tijdelijk de industriële en urbanistische ontwikkeling van de
stad. Tijdens het interbellum floreerde de textielnijverheid, maar ook de bouwsector en de
metaalconstructie deden het goed. Moderne woonwijken met een charmant art deco-karakter
ontstonden tussen beide oorlogen: de Koningin Elisabethwijk (ten noordoosten van de stadskern),
de Mgr. Stillemanswijk (zuiden), de Paddeschoot- en de Spoorwegwijk (noordwesten).
De textielindustrie kreeg na de Tweede Wereldoorlog af te rekenen met een structurele crisis. Een
dynamische reconversiepolitiek kon het tij keren. Ten oosten en ten zuiden van de stedelijke
agglomeratie werden industrieterreinen met een gezamenlijke oppervlakte van ca. 170 hectaren
aangelegd en uitgerust met de nodige infrastructuur. Gelegen in de nabijheid van de E17 vormen
zij een belangrijke tewerkstellingspool. De historische stadskern evolueerde tot een winkel- en
dienstencentrum. De woonzone verdubbelde door de toevoeging van alweer nieuwe wijken, zowel
in het zuidelijke stadsgedeelte (Priesteragiewijk, Hogenakkerwijk, Baenslandwijk en Bormswijk)
als ten noorden van de spoorweg Antwerpen-Gent (Lepelhoekwijk, Sparrenhofwijk, Clementwijk).
Het Koningin Fabiolapark groepeert vijf grote appartementsblokken. Aan de overkant van de Prins
Alexanderlaan verrees een eigentijds koopcentrum.
Op 1 januari 1977 fusioneerde Sint-Niklaas met de gemeenten Belsele, Sinaai en Nieuwkerken en
bestrijkt daarmee thans een oppervlakte van 8818 hectaren. Bij de fusie telde de stad 67.818
inwoners. Het bevolkingscijfer is sedertdien maar lichtjes gestegen. Op 1 januari 1998 waren er
68.035 Sint-Niklazenaars.